Ombitasvir Paritaprévir Ritonavir Abbvie, comprimé pelliculé 12,5 mg-75 mg-50 mg, flacon de 1 flacon de 64

• Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie en association avec dasabuvir avec ou sans ribavirine, utilisé dans le cadre de l'ATU de cohorte, est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique due au VHC de génotype 1 chez des patients adultes présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3 ou cirrhose compensée ou présentant des manifestations extra­hépatiques du VHC).

• Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ribavirine, utilisé dans le cadre de l'ATU de cohorte, est indiqué dans le traitement de l'hépatite C chronique due au VHC de génotype 4 chez des patients adultes présentant une maladie à un stade avancé (avec fibrose hépatique F3 ou cirrhose compensée ou présentant des manifestations extra-hépatiques du VHC).

Hypersensibilité aux principes actifs ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique Composition.

Insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Utilisation de médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que la plupart des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs (voir rubriques Mises en garde et précautions d'emploi et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Les médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées entrainent des événements graves ne doivent pas être co-administrés avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des exemples sont présentés ci-dessous.

Substrats du CYP3A4 :

• chlorhydrate d'alfuzosine

• amiodarone

• astémizole, terfénadine

• cisapride

• colchicine chez les patients avec une insuffisance rénale ou hépatique

• ergotamine, dihydroergotamine, ergonovine, méthylergométrine

• acide fusidique

• lovastatine, simvastatine, atorvastatine

• midazolam oral, triazolam

• pimozide

• quétiapine

• quinidine

• salmétérol

• sildénafil (lorsqu'il est utilisé dans le traitement de l'hypertension artérielle pulmonaire)

• ticagrélor

L'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques puissants ou modérés peut diminuer les concentrations plasmatiques de l'ombitasvir, du paritaprévir et du ritonavir et réduire leur effet thérapeutique et ne doivent pas être co-administrés (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des exemples d'inducteurs enzymatiques puissants ou modérés contre-indiqués sont présentés ci-dessous.

Inducteurs enzymatiques :

• carbamazépine, phénytoïne, phénobarbital

• éfavirenz, névirapine, étravirine

• enzalutamide

• mitotane

• rifampicine

• millepertuis (Hypericum perforatum)

Il est attendu que l'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont de puissants inhibiteurs du CYP3A4 augmente les concentrations plasmatiques du paritaprévir et ne doivent pas être co-administrés avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Des exemples d'inhibiteurs puissants du CYP3A4 contre-indiqués sont présentés ci-dessous.

Inhibiteurs du CYP3A4 :

• cobicistat

• indinavir, lopinavir/ritonavir, saquinavir, tipranavir

• itraconazole, kétoconazole, posaconazole, voriconazole

• clarithromycine, télithromycine

• conivaptan

Généralités

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'est pas recommandé en monothérapie et doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par le virus de l'hépatite C (voir rubriques Posologie et mode d'administration et Propriétés pharmacodynamiques).

Activité spécifique au génotype

Pour les schémas posologiques recommandés en fonction des différents génotypes du VHC, voir rubrique Posologie et mode d'administration. Pour l'activité virologique et clinique spécifique au génotype, voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

L'efficacité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'a pas été établie chez les patients infectés par un VHC de génotypes 2, 3, 5 et 6 ; par conséquent Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie ne devrait pas être utilisé pour traiter les patients infectés par ces génotypes viraux.

Il n'y a pas de données concernant l'utilisation d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et de la ribavirine chez les patients infectés par un VHC de génotype 4 avec une cirrhose compensée et par conséquent la durée de traitement optimale n'a pas été établie. Sur la base de l'activité antivirale in vitro et des données cliniques disponibles dans l'infection par VHC de génotype 1, une durée traitement de 24 semaines est recommandée de façon conservatrice pour les patients infectés par un VHC de génotype 4 et ayant cirrhose compensée.

Co-administration avec d'autres antiviraux anti-VHC à action directe

La sécurité et l'efficacité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie ont été établies en association avec le dasabuvir et/ou la ribavirine. La co-administration d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec d'autres antiviraux n'a pas été étudiée et ne peut donc pas être recommandée.

Retraitement

L'efficacité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie chez les patients préalablement traités par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie ou par des médicaments des mêmes classes qu'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie (inhibiteurs de NS3-4A ou de NS5A) n'a pas été établie. Concernant les résistances croisées, voir également la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Grossesse et utilisation concomitante de ribavirine

Lorsqu'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie est utilisé en association avec la ribavirine, les femmes en âge de procréer ou leurs partenaires masculins doivent utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement et pendant 6 mois après le traitement tel que recommandé dans le Résumé des Caracéristiques du Produit de la ribavirine. Pour des informations supplémentaires, se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Élévations des ALAT

Pendant les études cliniques menées avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir avec ou sans ribavirine, des élévations transitoires des ALAT supérieures à 5 fois la limite supérieure de la normale ont été observées chez environ 1 % des patients (35 sur 3 039). Les élévations des ALAT étaient asymptomatiques et sont généralement survenues au cours des 4 premières semaines de traitement, sans élévations concomitantes de la bilirubine, et les valeurs ont diminué en deux semaines environ avec la poursuite du traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir avec ou sans ribavirine.

Ces élévations des ALAT ont été significativement plus fréquentes dans le sous-groupe de patientes qui utilisaient des médicaments contenant de l'éthinylestradiol tels que les contraceptifs oraux combinés ou les anneaux vaginaux contraceptifs (6 sur 25 patients) ; (voir rubrique Contre-indications). En revanche, le taux d'élévation des ALAT chez les patientes recevant d'autres types d'oestrogènes tels que ceux généralement utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple l'estradiol oral et topique et les oestrogènes conjugués) était comparable à celui observé chez les patients n'utilisant pas de médicaments contenant des oestrogènes (environ 1 % dans chaque groupe).

Les patientes qui prennent des médicaments contenant de l'éthinylestradiol (la plupart des contraceptifs oraux combinés ou des anneaux vaginaux contraceptifs) doivent changer pour une autre méthode contraceptive (par exemple la contraception progestative seule ou les méthodes non hormonales) avant l'instauration du traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Bien que les élévations des ALAT associées à Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et au dasabuvir aient été asymptomatiques, les patients doivent être informés de surveiller l'apparition de signes précoces d'atteinte hépatique tels que fatigue, faiblesse, manque d'appétit, nausées et vomissements, et de signes plus tardifs tels qu'ictère et selles décolorées. Ils doivent consulter un médecin sans délai en cas d'apparition de ces symptômes. La surveillance de routine des enzymes hépatiques n'est pas nécessaire. Un arrêt prématuré du traitement peut entraîner une résistance, mais les conséquences sur un traitement ultérieur ne sont pas connues.

Utilisation avec des glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A (par exemple la fluticasone)

L'administration d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie en association avec de la fluticasone ou avec d'autres glucocorticoïdes métabolisés par le CYP3A4 doit se faire avec précaution. L'utilisation concomitante de glucocorticoïdes inhalés métabolisés par le CYP3A peut augmenter l'exposition systémique aux glucocorticoïdes et des cas de syndrome de Cushing avec une inhibition consécutive de la fonction surrénalienne ont été rapportés avec les traitements contenant du ritonavir. L'utilisation concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et des glucocorticoïdes, en particulier à long terme, doit être initiée uniquement si le bénéfice potentiel du traitement l'emporte sur le risque d'effets systémiques des corticostéroïdes (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation avec la colchicine

L'interaction entre Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et la colchicine n'a pas été évaluée. Si un traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir est nécessaire, une réduction de la dose de colchicine ou une interruption du traitement par la colchicine est recommandée chez les patients ayant une fonction hépatique ou rénale normale (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions). Chez les patients ayant une insuffisance hépatique ou rénale, l'utilisation de la colchicine en association avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir est contre-indiquée (voir rubriques Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Utilisation avec des statines

La simvastatine, la lovastatine et l'atorvastatine sont contre-indiquées (voir rubrique Contre-indications et Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions).

Rosuvastatine

Il est attendu qu'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec le dasabuvir augmentent plus de 3 fois l'exposition à la rosuvastatine.

Si un traitement par la rosuvastatine est nécessaire pendant la durée du traitement, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 5 mg (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2). L'augmentation de l'exposition à la rosuvastatine lorsqu'elle est utilisée en association avec

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie sans dasabuvir est moins prononcée. Dans le cas de cette association, la dose quotidienne maximale de rosuvastatine doit être de 10 mg (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2).

Pitavastatine et fluvastatine

L'interaction entre la pivastatine et la fluvastatine et Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'a pas été étudiée. Théoriquement, il est attendu qu'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec et sans dasabuvir augmente l'exposition à la pivastatine et à la fluvastatine. Une suspension temporaire du traitement par pivastatine/ fluvastatine est recommandée pendant la durée de traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie. Si un traitement par statine est nécessaire pendant la durée du traitement, le passage à une dose réduite de pravastatine/rosuvastatine est possible (voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2).

Traitement des patients co-infectés par le VIH

Une faible dose de ritonavir, qui fait partie de l'association fixe Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie, peut entraîner des résistances aux inhibiteurs de protéase (IP) chez les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral en cours. Les patients co-infectés par le VIH sans traitement antirétroviral suppressif ne doivent pas être traités par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie.

Les interactions médicamenteuses doivent être prises en compte attentivement dans le cadre de la co-infection par le VIH (pour plus de détails soir la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions, Tableau 2).

L'atazanavir peut être utilisée en association avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir, s'ils sont administrés en même temps. A noter que l'atazanavir doit être prise sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie. L'association comporte une augmentation des risques d'hyperbilirubinémie (incluant des risques d'ictères oculaires), en particulier lorsque la ribavirine fait partie du traitement pour l'hépatite C.

Le darunavir, dosé à 800 mg une fois par jour, peut être utilisé en l'absence de résistance étendue aux IP (exposition au darunavir diminuée), s'il est administré en même temps qu'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir. A noter que le darunavir doit être pris sans ritonavir, car 100 mg de ritonavir sont apportés quotidiennement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir

AbbVie.

Les inhibiteurs de protéase du VIH autres que l'atazanavir et le darunavir (par exemple l'indinavir, le saquinavir, le tipranavir, le lopinavir/ritonavir) sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications).

L'exposition au raltégravir augmente de façon importante (2 fois). L'association n'a été reliée à aucun problème de sécurité d'emploi particulier chez un nombre limité de patients traités pendant 12 à 24 semaines.

L'exposition à la rilpivirine augmente de façon importante (3 fois) lorsque la rilpivirine est donnée en association avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir, avec par conséquent un potentiel d'allongement du QT. Si un inhibiteur de protéase du VIH est ajouté (atazanavir, darunavir), l'exposition à la rilpivirine peut augmenter davantage et cette association n'est par conséquent pas recommandée. La rilpivirine doit être utilisée avec précaution, dans le cadre d'une surveillance répétée de l'ECG.

Les INNTI autres que la rilpivirine (éfavirenz, étravirine et névirapine) sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). La sécurité et l'efficacité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'ont pas été établies chez les patients infectés par le VHC et ayant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ; cependant, d'après les études pharmacocinétiques aucun ajustement posologique ne devrait être nécessaire. Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie est contre-indiqué chez les patients ayant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Co-infection VHC/VHB (virus de l'hépatite B)

La sécurité et l'efficacité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'ont pas été établies chez les patients co-infectés par le VHC et le VHB.

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie chez les enfants de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Résumé du profil de sécurité d'emploi

Le profil de sécurité d'emploi repose sur les données cumulées à partir des études cliniques de phases 2 et 3 chez plus de 2 600 patients ayant reçu Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir avec ou sans ribavirine.

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir avec ribavirine chez les patients infectés par une hépatite C de génotype 1 (incluant des patients avec une cirrhose compensée)

Chez les patients traités par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir avec ribavirine, les effets indésirables les plus fréquemment rapportés (chez plus de 20 % des patients) étaient de la fatigue et des nausées. La proportion de patients ayant définitivement arrêté le traitement pour cause d'effets indésirables était de 0,2% (5/2 044). 0,2 % (5/2 044) des patients ont interrompu leur traitement en raison d'effets indésirables. 4,8 % (99/2 044) des patients ont eu une réduction de la dose de ribavirine en raison d'effets indésirables.

À l'exception de l'augmentation des taux d'hyperbilirubinémie transitoire, le profil de sécurité d'emploi d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et du dasabuvir associés à la ribavirine chez les patients avec une cirrhose compensée a été comparable à celui observé chez les patients sans cirrhose.

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir sans ribavirine chez les patients infectés par une hépatite C de génotype 1

Aucun patient n'a arrêté définitivement ou interrompu son traitement en raison d'effets indésirables.

Liste tabulée des effets indésirables

Le Tableau 3 liste les effets indésirables pour lesquels un lien de causalité entre le paritaprévir/ombitasvir/ritonavir en association avec le dasabuvir et/ou la ribavirine et l'événement indésirable est possible. La plupart des effets indésirables présentés dans le Tableau 3 ont été de sévérité de grade 1 avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et les schémas contenant le dasabuvir.

Les effets indésirables sont listés ci-dessous par classe de systèmes d'organes et par fréquence. Les fréquences sont définies comme suit : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000) ou très rare (< 1/10 000).

Tableau 3. Effets indésirables identifiés avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie en association avec le dasabuvir avec et sans ribavirine

*L'ensemble des données inclut tous les patients infectés par un VHC de génotype 1 des études de phases 2 et 3, y compris les patients cirrhotiques.

Remarque : pour les anomalies biologiques, se référer au Tableau 4.

Description de certains effets indésirables

Anomalies biologiques

Les variations de certains paramètres biologiques sont décrites dans le Tableau 4. Un tableau à entrées parallèles simplifie la présentation, une comparaison directe entre les essais n'étant pas possible au vu des différents schémas d'étude.

Tableau 4. Sélection d'anomalies biologiques apparues pendant le traitement

Élévations des taux sériques d'ALAT

Dans une analyse combinée des études cliniques d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et du dasabuvir avec et sans ribavirine, 1 % des patients ont présenté des taux sériques d'ALAT supérieurs à 5 fois la limite supérieure de la normale (LSN) après le début du traitement. L'incidence de ces élévations ayant été de 26 % chez les femmes prenant des médicaments concomitants contenant de l'éthinylestradiol, ces médicaments sont contre-indiqués avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir. Aucune augmentation de l'incidence d'élévations des ALAT n'a été observée avec les autres types d'oestrogènes couramment utilisés dans le traitement hormonal substitutif (par exemple estradiol et oestrogènes conjugués). De manière générale, les élévations des ALAT ont été asymptomatiques, sont survenues au cours des 4 premières semaines de traitement (délai moyen 20 jours, intervalle 8-57 jours) et se sont résolues dans la plupart des cas avec la poursuite du traitement. Deux patients ont arrêté le traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir en raison de taux élevés des ALAT, dont une patiente prenant de l'éthinylestradiol. Trois patients ont interrompu le traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir pendant un à sept jours, dont une patiente prenant de l'éthinylestradiol. Dans la majorité des cas, ces élévations des ALAT ont été transitoires et évaluées comme étant liées au médicament. Les élévations des ALAT n'étaient généralement pas associées à des élévations de la bilirubine. La cirrhose n'était pas un facteur de risque d'élévation des ALAT (voir rubrique Mises en garde et précautions d'emploi).

Élévations des taux sériques de bilirubine

Des élévations transitoires des taux sériques de la bilirubine (majoritairement indirecte) ont été observées chez les patients traités par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir avec la ribavirine, en lien avec l'inhibition des transporteurs de bilirubine OATP1B1/1B3 par le paritaprévir et avec l'hémolyse induite par la ribavirine. Les élévations de la bilirubine sont survenues après l'initiation du traitement, avec des valeurs maximales à la Semaine 1 de l'étude, et ont généralement disparu en cours de traitement. Les élévations de la bilirubine n'étaient pas associées aux élévations de l'aminotransférase. La fréquence des élévations de la bilirubine indirecte était inférieure chez les patients n'ayant pas reçu de ribavirine.

Patients transplantés hépatiques

Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients infectés par le VHC ayant subi une transplantation hépatique et ayant reçu Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir et la ribavirine (en addition à leur traitement immunosuppresseur) était similaire à celui des patients ayant été traités par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir et la ribavirine dans les études cliniques de phase 3, bien que la fréquence de certains effets indésirables était augmentée. 10 patients (29,4%) ont eu au moins une valeur d'hémoglobine inférieure à 10g/dl après inclusion. 10 patients sur 34 (29,4%) ont eu une modification de la dose de ribavirine en raison d'une diminution de l'hémoglobine et 2,9% (1/34) ont interrompu le traitement par la ribavirine. La modification de dose de ribavirine n'a pas eu d'impact sur les taux de RVS. 5 patients ont eu besoin d'érythropoïétine, tous recevaient une dose quotidienne de 1000 à 1200 mg à l'initiation. Aucun patient n'a reçu de transfusion sanguine.

Patients co-infectés VIH/VHC

Le profil de sécurité d'emploi global chez les patients co-infectés par le VHC et le VIH-1 était similaire à celui observé chez les patients mono-infectés. Des élévations transitoires de bilirubine totale >3 x LSN (principalement indirecte) sont survenues chez 17 patients (27,0%) ; 15 de ces patients recevaient de l'atazanavir. Aucun des patients ayant une hyperbilirubinémie n'avait présenté d'élévations concomitantes des aminotransférases.

Population pédiatrique

La sécurité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie chez les enfants et adolescents âgés de moins de 18 ans n'a pas encore été établie. Aucune donnée n'est disponible.

Déclaration des effets indésirables suspectés

La déclaration des effets indésirables suspectés est importante. Elle permet une surveillance continue du rapport bénéfice/risque du médicament. Les professionnels de santé doivent déclarer tout effet indésirable suspecté à l'aide de la fiche correspondante (voir annexe D) du Protocole d'Utilisation Thérapeutique et de receuil d'informations.

SURVEILLANCE du traitement : signes d’alerte précoces d’atteinte hépatique (fatigue, faiblesse, manque d’appétit, nausées, vomissements), ainsi que signes plus tardifs (ictère ou selles décolorées).

NE JAMAIS prendre ce médicament avec du millepertuis (Hypericum perforatum) : médicament à base de plantes indiqué pour l'anxiété et la dépression légère. Ce médicament est disponible sans ordonnance.
INFORMER LE MEDECIN en cas de survenue des symptômes suivants car cela pourrait être un signe d’aggravation des problèmes de foie :
- nausées (mal au coeur), vomissements ou une perte d’appétit,
- jaunissement de la peau ou du blanc de l’oeil,
- urines plus foncées que d’habitude.
PRUDENCE en cas de conduite de véhicules ou d'utilisation de machines (fatigue).

Femmes en âge de procréer/contraception chez les hommes et les femmes

D'extrêmes précautions doivent être prises afin d'éviter toute grossesse chez les patientes et les partenaires féminines des patients lorsqu'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie est utilisé en association avec la ribavirine. Des effets tératogènes et/ou embryotoxiques significatifs ont été démontrés chez toutes les espèces animales exposées à la ribavirine ; par conséquent, la ribavirine est contre-indiquée chez les femmes enceintes et chez les partenaires masculins de femmes enceintes. Les femmes en âge de procréer et leurs partenaires masculins ne doivent pas prendre de ribavirine, à moins d'utiliser une méthode contraceptive efficace pendant le traitement par ribavirine et pendant 6 mois après le traitement. L'éthinylestradiol est contre-indiqué en association avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi).

Grossesse

Les données sur l'utilisation d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie chez la femme enceinte sont très limitées. Les études chez les animaux avec l'ombitasvir et le paritaprévir/ritonavir ont montrées des malformations (voir rubrique Données de sécurité précliniques). Le risque potentiel chez les hommes est inconnu. Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie ne doit pas être utilisé pendant la grossesse ou chez la femme en âge de procréer n'utilisant pas de méthode de contraception efficace.

Si la ribavirine est co-administrée avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie, les contre-indications liées à l'utilisation de ribavirine pendant la grossesse s'appliquent (voir également le Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine).

Allaitement

On ignore si l'association paritaprévir/ritonavir ou l'ombitasvir et leurs métabolites sont excrétés dans le lait maternel. Les données pharmacocinétiques disponibles chez les animaux ont mis en évidence l'excrétion de la substance active et des métabolites dans le lait (voir rubrique Données de sécurité précliniques). En raison du potentiel du médicament à induire des effets indésirables chez les nourrissons allaités, il convient de décider d'interrompre l'allaitement ou d'interrompre le traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie, en tenant compte de l'importance du traitement pour la mère. Pour les patients prenant de la ribavirine, se référer également au Résumé des Caractéristiques du Produit de la ribavirine.

Fertilité

Il n'existe pas de données quant à l'effet d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie sur la fertilité humaine. Les études effectuées chez l'animal n'ont pas mis en évidence d'effets délétères sur la fertilité (voir rubrique Données de sécurité précliniques).

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie peut être administré avec ou sans dasabuvir. Lorsqu'ils sont co-administrés, ils exercent des effets mutuels l'un sur l'autre (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques). Par conséquent, le profil d'interaction des médicaments doit être considéré comme une association.

Interactions pharmacodynamiques

L'administration concomitante avec des inducteurs enzymatiques peut augmenter le risque d'événements indésirables et d'élévation des ALAT (voir Tableau 2). L'administration concomitante avec l'éthinylestradiol peut augmenter le risque d'élévation des ALAT (voir rubriques Contre-indications et Mises en garde et précautions d'emploi). Des exemples d'inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique Contre-indications.

Interactions pharmacocinétiques

Effets potentiels d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie sur la pharmacocinétique d'autres médicaments

Des études d'interactions médicamenteuses in vivo ont évalué l'effet du traitement combiné, incluant le ritonavir.

La section ci-dessous décrit les transporteurs et enzymes du métabolisme spécifiques sur lesquels agit Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir. Se reporter au Tableau 2 pour des informations concernant les interactions potentielles avec d'autres médicaments et les recommandations posologiques.

Médicaments métabolisés par le CYP3A4

Le ritonavir est un puissant inhibiteur du CYP3A. L'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et de médicaments métabolisés principalement par le CYP3A peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments. Les médicaments dont la clairance est fortement dépendante du CYP3A et pour lesquels des concentrations plasmatiques élevées sont associées à des événements graves sont contre-indiqués (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).

Les substrats du CYP3A évalués dans les études d'interactions médicamenteuses qui peuvent nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique incluent la ciclosporine, le tacrolimus, l'amlodipine, la rilpivirine et l'alprazolam (voir Tableau 2). Exemples d'autres substrats du CYP3A4 pouvant nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique : inhibiteurs calciques (par exemple la nifédipine) et trazodone. Bien que la buprénorphine et le zolpidem soient également métabolisés par le CYP3A, les études d'interactions médicamenteuses indiquent qu'aucun ajustement posologique n'est nécessaire en cas d'administration concomitante de ces médicaments avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir (voir Tableau 2).

Médicaments transportés par la famille des transporteurs OATP et OCT1

Le paritaprévir est un inhibiteur des transporteurs d'influx hépatiques OATP1B1 et OATP1B3, et le paritaprévir et le ritonavir sont des inhibiteurs d'OATP2B1. Le ritonavir est un inhibiteur in vitro d'OCTl, mais la conséquence clinique n'est pas connue. L'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et de médicaments qui sont des substrats d'OATPlBl, OATP1B3, OATP2B1 ou d'OCTl peut augmenter les concentrations plasmatiques des substrats de ces transporteurs nécessitant potentiellement un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique. Ces médicaments incluent certaines statines (voir Tableau 2), le fexofénadine, la répaglinide, et les antagonistes des récepteurs de l'angiotensine II (par exemple le valsartan).

Les substrats d'OATP1B1/3 évalués dans les études d'interactions médicamenteuses incluent la pravastatine et la rosuvastatine (voir Tableau 2).

Médicaments transportés par la BCRP

In vivo le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir sont des inhibiteurs de la BCRP. L'administration concomitant d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir avec des médicaments qui sont des substrats de la BCRP peut en augmenter les concentrations plasmatiques, et potentiellement nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique. Ces médicaments incluent la sulfasalazine, l'imatinib et certaines statines (voir Tableau 2).

Les substrats de la BCRP évalués dans les études d'interactions médicamenteuses incluent la rosuvastatine (voir Tableau 2).

Médicaments transportés dans l' intestin par la P-gp

Bien que le paritaprévir, le ritonavir et le dasabuvir soient des inhibiteurs in vitro de la P-gp, aucune modification significative de l'exposition à la digoxine, un substrat de la P-gp, n'a été observée en cas d'administration avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir. Cependant, l'administration concomitante de la digoxine avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie sans dasabuvir peut entraîner une augmentation des concentrations plasmatiques (voir Tableau 2). Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie peut augmenter l'exposition plasmatique aux médicaments sensibles à l'activité de la P-gp intestinale (tels que dabigatran étexilate).

Médicaments métabolisés par glucuronidation (UGT1A1)

Le paritaprévir, l'ombitasvir et le dasabuvir sont des inhibiteurs de l'UGT1A1. L'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et de médicaments métabolisés principalement par l'UGT1A1 entraîne une augmentation des concentrations plasmatiques de ces médicaments ; une surveillance clinique de routine est recommandée pour les médicaments à marge thérapeutique étroite (par exemple la lévothyroxine). Voir également le Tableau 2 pour des recommandations spécifiques au raltégravir et à la buprénorphine qui ont été évaluées dans les études d'interactions médicamenteuses.

Médicaments métabolisés par le CYP2C19

L'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir peut diminuer les expositions aux médicaments qui sont métabolisés par le CYP2C19 (par exemple le lansoprazole, l' ésoméprazole, la s-méphénytoïne), qui pourraient nécessiter un ajustement posologique et/ou une surveillance clinique. Les substrats du CYP2C19 évalués dans les études d'interactions médicamenteuses incluent l'oméprazole et l'escitalopram (voir Tableau 2).

Médicaments métabolisés par le CYP2C9

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie administré avec ou sans dasabuvir n'a pas eu d'effet sur les expositionsà la warfarine, un substrat du CYP2C9. Il n'est pas attendu de devoir ajuster la posologie d'autres substrats du CYP2C9 (AINS [par exemple l'ibuprofène], antidiabétiques [par exemple le glimépiride, le glipizide]).

Médicaments métabolisés par le CYP2D6 ou le CYP1A2

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie administré avec ou sans dasabuvir n'a pas eu d'effet sur l'exposition à la duloxétine, un substrat des CYP2D6 et CYP1A2. Il n'est pas attendu de devoir ajuster la posologie d' autres substrats du CYP1A2 (par exemple la ciprofloxacine, la théophylline et la caféine) et du CYP2D6 (par exemple la désipramine, le métoprolol et le dextrométhorphane).

Médicaments excrétés par le rein via des protéines de transport

In vivo l'ombitasvir, le paritaprévir, et le ritonavir n'inhibent pas les transporteurs d'anions organiques (OAT1) comme le montre l'absence d'interaction avec le ténofovir (substrat d'OAT1). In vitro les études ont montré que l'ombitasvir, le paritaprévir, et le ritonavir ne sont pas des inhibiteurs des transporteurs de cations organiques (OCT2), des transporteurs d'anions organiques (OAT3), ou des transporteurs MATE1 et MATE2K (multidrug and toxin extrusion proteins) aux concentrations cliniquement pertinentes.

Par conséquent, il n'est pas attendu qu'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir ait un effet sur les médicaments qui sont éliminés principalement par voie rénale via ces transporteurs (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Effets potentiels d'autres médicaments sur la pharmacocinétique d'ombitasvir, de paritaprévir et de dasabuvir

Médicaments inhibant le CYP3A4

L'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et d'inhibiteurs puissants du CYP3A peut augmenter les concentrations de paritaprévir (voir rubrique Contre-indications et Tableau 2).

Inducteurs enzymatiques

L'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec dasabuvir et de médicaments qui sont des inducteurs enzymatiques modérés ou puissants pourrait diminuer les concentrations plasmatiques de l'ombitasvir, du paritaprévir, du ritonavir et du dasabuvir et réduire leur effet thérapeutique. Les inducteurs enzymatiques contre-indiqués sont présentés à la rubrique Contre-indications et dans le Tableau 2.

Médicaments inhibant le CYP3A4 et les protéines de transport

Le paritaprévir est éliminé via le métabolisme médié par le CYP3A4 et l'excrétion biliaire (substrat des transporteurs hépatiques OATP1B1, P-gp et BCRP). Il est conseillé de prendre des précautions en cas d'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec des médicaments qui sont à la fois inhibiteurs modérés du CYP3A4 et inhibiteurs de plusieurs transporteurs (P-gp, BCRP et/ou OATP1B1/OATP1B3). Ces médicaments peuvent entraîner une augmentation cliniquement pertinente de l'exposition au paritaprévir (par exemple le ritonavir avec l'atazanavir, l'érythromycine, le diltiazem ou le vérapamil).

Médicaments inhibant les protéines de transport

Les inhibiteurs puissants de la P-gp, de la BCRP, d'OATP1B1 et/ou OATP1B3 peuvent augmenter l'exposition au paritaprévir. Il n'est pas attendu que l'inhibition de ces transporteurs conduise à des augmentations cliniquement pertinentes des expositions à l' ombitasvir et au dasabuvir.

Études d'interaction médicamenteuse

Les recommandations pour l'administration concomitante d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et d'un certain nombre de médicaments sont présentés dans le Tableau 2.

Si un patient traité par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir prend déjà un ou plusieurs médicament(s) ou initie un traitement avec le(s)quel(s) il existe un risque d'interaction médicamenteuse, un ajustement posologique du ou des médicament(s) concomitant(s) ou une surveillance clinique appropriée doivent être envisagés (Tableau 2).

Si les doses de médicaments concomitants sont ajustées en raison d'un traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie ou Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec dasabuvir, les doses devront être réajustées après la fin du traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie ou Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec dasabuvir.

Le Tableau 2 fournit par le rapport des moyennes des moindres carrés (et son intervalle de confiance à 90 %) l'effet sur la concentration d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et des médicaments concomitants.

Les degrés d'interaction en cas d'administration avec les médicaments listés dans le Tableau 2 sont similaires (différence ≤ 25 % du rapport des moyennes des moindres carrés) pour Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir, sauf indication contraire. Les interactions médicamenteuses ont été évaluées pour le traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir, mais pas pour le traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie sans dasabuvir avec les médicaments suivants : la carbamazépine, le furosémide, le zolpidem, le darunavir deux fois par jour, le darunavir (en administration le soir), l'atazanavir (en administration le soir) ou la rilpivirine. Ainsi, pour ces médicaments, les résultats et les recommandations posologiques du traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir peuvent être extrapolés à ceux du traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie sans dasabuvir.

Le sens de la flèche indique le sens de variation des expositions (Cmax et ASC) au paritaprévir, à l'ombitasvir, au dasabuvir et au médicament co-administré (↑= augmentation (supérieure à 20 %), ↓= diminution (de plus de 20 %), ↔ = aucune variation ou variation inférieure à 20 %). Cette liste n'est pas exhaustive.

Tableau 2. Interactions entre Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie avec ou sans dasabuvir et d'autres médicaments

Population pédiatrique

Les études d'interaction médicamenteuses n'ont été réalisées que chez les adultes.

Le traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie doit être instauré et surveillé par un médecin expérimenté dans la prise en charge de l'hépatite C chronique.

Posologie

La dose orale recommandée d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie est de deux comprimés de 12,5 mg/75 mg/50 mg une fois par jour avec de la nourriture.

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie doit être utilisé en association avec d'autres médicaments pour le traitement de l'infection par le VHC (voir Tableau 1).

Tableau 1. Médicament(s) co-administré(s) recommandé(s) et durée de traitement pour Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie en fonction de la population de patients

Pour plus d'informations concernant les posologies spécifiques de dasabuvir et de la ribavirine, y compris les modifications de dose, se référer aux Résumés des Caractéristiques du Produit respectifs.

Oubli de doses

En cas d'oubli d'une dose d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie, la dose prescrite peut être prise dans les 12 heures. Si plus de 12 heures se sont écoulées depuis l'heure habituelle de prise d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie, la dose oubliée NE DOIT PAS être prise et le patient doit prendre la dose suivante conformément au schéma posologique habituel. Les patients doivent être informés qu'ils ne doivent pas prendre une dose double.

Populations particulières

Co-infection par le VIH-1

Suivre les recommandations posologiques présentées dans le Tableau 1. Pour les recommandations posologiques concernant les agents antiviraux contre le VIH, se référer à la rubrique Mises en garde et précautions d'emploi (Traitement des patients co-infectés par le VIH) et à la rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions. Pour des informations supplémentaires, voir la rubrique Propriétés pharmacodynamiques.

Patients transplantés hépatiques

Un traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et le dasabuvir en association avec la ribavirine est recommandé pendant 24 semaines chez les patients transplantés hépatiques infectés par un VHC de génotype 1. Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie en association avec la ribavirine est recommandée dans l'infection par le genotype 4. Une dose plus faible de ribavirine à l'instauration du traitement peut être appropriée. Dans l'étude menée chez des patients transplantés hépatiques, la posologie de la ribavirine était individualisée et la plupart des patients recevaient 600 à 800 mg par jour (voir rubrique Propriétés pharmacodynamiques). Pour les recommandations posologiques concernant les inhibiteurs de la calcineurine, voir rubrique Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions.

Sujets âgés

Aucun ajustement posologique d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'est recommandé chez les patients âgés (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance rénale

Aucun ajustement posologique d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'est nécessaire chez les patients atteints d'insuffisance rénale légère, modérée ou sévère (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

Insuffisance hépatique

Aucun ajustement posologique d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'est nécessaire chez les patients avec une insuffisance hépatique légère (Child-Pugh A). La sécurité et l'efficacité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie n'ont pas été établies chez les patients infectés par le VHC et présentant une insuffisance hépatique modérée (Child-Pugh B) ; cependant, aucun ajustement posologique ne devrait être requis d'après les études pharmacocinétiques. Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie est contre-indiqué chez les patients présentant une insuffisance hépatique sévère (Child-Pugh C) (voir rubriques Contre-indications et Propriétés pharmacocinétiques).

Population pédiatrique

La sécurité et l'efficacité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie chez les enfants âgés de moins de 18 ans n'ont pas été établies. Aucune donnée n'est disponible.

Mode d'administration

Les comprimés pelliculés sont à prendre par voie orale. Les patients doivent être informés qu'ils doivent avaler le comprimé entier (c.-à-d. les patients ne doivent pas mâcher, casser ou dissoudre le comprimé). Afin d'optimiser leur absorption, les comprimés d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie doivent être pris avec de la nourriture, indépendamment de la teneur en matière grasse et en calories (voir rubrique Propriétés pharmacocinétiques).

2 ans.

Ce médicament ne nécessite pas de conditions particulières de conservation.

Sans objet.

La plus forte dose documentée était une dose unique de 400 mg de paritaprévir (avec 100 mg de ritonavir), 200 mg de ritonavir (avec 100 mg de paritaprévir) et 350 mg d'ombitasvir, administrée à des volontaires sains. Aucune réaction indésirable liée au médicament de l'étude n'a été observée avec le paritaprévir, le ritonavir ou l'ombitasvir. Des augmentations transitoires de la bilirubine indirecte ont été observées aux doses les plus élevées de paritaprévir/ritonavir. En cas de surdosage, il est recommandé d'assurer une surveillance du patient pour déceler tout signe ou symptôme d'effets indésirables et d'instaurer immédiatement un traitement symptomatique approprié.

Classe pharmacothérapeutique : Antiviraux à usage systémique ; antiviraux à action directe

Mécanisme d'action

Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie, en co-administration avec dasabuvir, associe trois agents antiviraux à action directe aux mécanismes d'action distincts, et dont les profils de résistance ne se recoupent pas, pour cibler le VHC à de multiples étapes du cycle viral. Se référer au Résumé des Caractéristiques du Produit de dasabuvir pour les informations sur ses propriétés pharmacologiques.

Ritonavir

Le ritonavir n'est pas actif contre le VHC. Le ritonavir est un inhibiteur du CYP3A qui augmente l'exposition systémique au paritaprévir, un substrat du CYP3A.

Ombitasvir

L'ombitasvir est un inhibiteur de la NS5A du VHC qui est indispensable à la réplication virale.

Paritaprévir

Le paritaprévir est un inhibiteur de la protéase NS3-4A du VHC qui est nécessaire au clivage protéolytique de la polyprotéine codée du VHC (en formes matures des protéines NS3, NS4A, NS4B, NS5A, et NS5B) et qui est essentiel à la réplication virale.

Activité en culture cellulaire et/ou études biochimiques

Ombitasvir

La CE₅₀ de l'ombitasvir contre des souches de génotypes 1a-H77 et 1b-Con1 lors de tests sur réplicons du VHC en culture cellulaire était de 14,1 et 5 pM, respectivement. L'activité de l'ombitasvir a été atténuée 11 à 13 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans le test sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE₅₀ moyenne de l'ombitasvir contre des réplicons contenant la NS5A provenant d'un panel d'isolats de génotypes 1a et 1b naïfs de traitement était de 0,66 pM (intervalle 0,35 à 0,88

pM ; n = 11) et 1,0 pM (intervalle 0,74 à 1,5 pM ; n = 11), respectivement. Les valeurs de la CE₅₀ de l'ombitasvir sont de 12, 4,3, 19, 1,7, 3,2, et 366 pM contre des lignées cellulaires avec réplicons élaborées avec NS5A provenant d'isolats uniques représentant les génotypes 2a, 2b, 3a, 4a, 5a, et 6a, respectivement.

Paritaprévir

Dans le test sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE₅₀ du paritaprévir contre les souches de génotypes 1a-H77 et 1b-Con1 était de 1,0 et 0,21 nM, respectivement. L'activité du paritaprévir a été atténuée 24 à 27 fois en présence de 40 % de plasma humain. Dans le test sur réplicons du VHC en culture cellulaire, la CE₅₀ moyenne du paritaprévir contre des réplicons contenant la NS3 provenant d'un panel d'isolats de génotypes 1a et 1b naïfs de traitement était de 0,86 nM (intervalle 0,43 à 1,87 nM ; n = 11) et 0,06 nM (intervalle 0,03 à 0,09 nM ; n = 9), respectivement. La valeur de la CE₅₀ du paritaprévir était de 5,3 nM contre la lignée cellulaire avec réplicon 2a-JFH-1, et les valeurs de la CE₅₀ étaient de 19, 0,09 et 0,68 nM contre des lignées cellulaires avec réplicons contenant la NS3 provenant d'un isolat unique de chacun des génotypes 3a, 4a, et 6a, respectivement.

Le ritonavir n'a pas montré d'effet antiviral direct sur la réplication de réplicons sous-génomiques du VHC, et la présence de ritonavir n'a pas affecté l'activité antivirale in vitro du paritaprévir.

Résistance

En culture cellulaire

Génotype 1

La résistance au paritaprévir et à l'ombitasvir conférée par des variants au niveau de NS3 et NS5A, respectivement, sélectionnés par culture cellulaire ou identifiés lors d'études cliniques de phases 2b et 3 ont fait l'objet d'une caractérisation phénotypique au sein des réplicons de génotype 1a ou 1b appropriés.

Pour le génotype 1a, les substitutions F43L, R155K, A156T, et D168A/F/H/V/Y dans la NS3 du VHC ont réduit la sensibilité au paritaprévir. Pour le réplicon de génotype 1a, l'activité du paritaprévir a été réduite de 20, 37, et 17 fois par les substitutions F43L, R155K et A156T, respectivement. L'activité du paritaprévir a été réduite de 96 fois par la substitution D168V, et de 50 à 219 fois par chacune des autres substitutions de D168. L'activité du paritaprévir n'a pas été significativement affectée pour le génotype 1a (inférieure ou égale à 3 fois) par les substitutions uniques V36A/M, V551, Y56H, Q80K ou E357K. Des double variants incluant des combinaisons de V36LM, F43L, Y56H, Q80K ou E357K avec R155K ou une substitution de D168 ont réduit 2 à 3 fois plus l'activité du paritaprévir que la substitution unique R155K ou D168. Pour le réplicon de génotype 1b, l'activité du paritaprévir a été réduite de 76, 159 et 337 fois par les substitutions D168A, D168H, D168V et D168Y respectivement. Y56H seule n'a pas pu être évaluée en raison d'une faible capacité de réplication, l'association de Y56H et D168A/V/Y a cependant réduit de 700 à 4 118 fois l'activité du paritaprévir.

Pour le génotype 1a, les substitutions M28T/V, Q30E/R, L31V, H58D, Y93C/H/N et M28V + Q30R de la NS5A du VHC ont diminué la sensibilité à l'ombitasvir. Pour le réplicon de génotype 1a, l'activité de l'ombitasvir a été réduite de 896, 58 et 243 fois par les substitutions M28T/V et H58D, respectivement, et de 1 326, 800, 155 fois et 1 675 à 66 740 fois par les substitutions Q30E/R, L31V et Y93C/H/N, respectivement. Les combinaisons de Y93H, Y93N ou M28V avec Q30R ont réduit l'activité de l'ombitasvir plus de 42 802 fois. Pour le génotype 1b, les substitutions L28T, L31F/V, de même que Y93H seules ou associées à L28M, R30Q, L31F/M/V ou P58S dans la NS5A du VHC ont diminué la sensibilité à l'ombitasvir. Pour le réplicon de génotype 1b, l'activité de l'ombitasvir a été réduite de moins de 10 fois par des substitutions d'acides aminés aux positions 30 et 31 . L'activité de l'ombitasvir a été réduite de 661, 77, 284 et 142 fois par les substitutions L28T, Y93H, R30Q en combinaison avec Y93H, et L31M en combinaison avec Y93H, respectivement. Toutes les autres doubles substitutions de Y93H associées à des substitutions aux positions 28, 31 ou 58 ont réduit de plus de 400 fois l'activité de l'ombitasvir.

Génotype4

Pour le génotype 4a, la résistance au paritaprévir ou à l'ombitasvir de variants au niveau de la NS3 ou de la NS5A, respectivement, sélectionnés à partir de culture cellulaire ont fait l'objet d'une caractérisation phénotypique. Les substitutions R155C, A156T/V, et D168H/V de NS3 du VHC ont réduit 40 à 323 fois la sensibilité au paritaprévir. La sensibilité à l'ombitasvir a été réduite de 21 fois par la substitution L28V dans la NS5A du VHC.

Effet des substitutions/polymorphismes du VHC présents à l'inclusion sur le résultat du traitement

Une analyse groupée de patients infectés par un VHC de génotype 1, qui étaient traités par l'ombitasvir, le paritaprévir et le dasabuvir (un inhibiteur non nucléosidique de NS5B) avec ou sans ribavirine lors d'études cliniques de phases 2b et 3 a été menée afin d'explorer l'association entre la présence de substitutions/polymorphismes dans la NS3-4A, NS5A ou NS5B à l'inclusion et le résultat du traitement aux schémas recommandés.

Sur plus de 500 échantillons de génotype 1a prélevés à l'inclusion dans cette analyse, les variants associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient M28V (7,4 %) dans la NS5A et S556G (2,9 %) dans la NS5B. Le polymorphisme Q80K, bien que hautement prévalent au niveau de NS3 (41,2 % des échantillons), ne confère qu'une résistance minime au paritaprévir. Les substitutions d'acides aminés associés à la résistance aux positions R155 et D168 dans la NS3 ont rarement été observées (moins de 1 %) à l'inclusion. Dans cette analyse, sur plus de 200 échantillons de génotype 1b prélevés à l'inclusion, les variants associés à la résistance les plus fréquemment observés étaient Y93H (7,5 %) dans la NS5A, et C316N (17,0 %) et S556G (15 %) dans la NS5B. Étant donné les faibles taux d'échec virologique observés aux schémas de traitement recommandés pour les patients infectés par un VHC de génotype 1a et 1b, la présence de variants à l'inclusion ne semble avoir qu'un faible impact sur la probabilité d'atteindre une RVS.

Dans les études cliniques

Parmi les 2 510 patients infectés par un VHC de génotype 1 qui étaient traités par des schémas comportant l'ombitasvir, le paritaprévir et le dasabuvir avec ou sans ribavirine (pendant 8, 12 ou 24 semaines) dans les études cliniques de phases 2b et 3, 74 patients au total (3 %) ont présenté un échec virologique (essentiellement une rechute post-traitement). Les variants émergeant pendant le traitement et leur prévalence au niveau de ces populations en échec virologique sont présentés dans le Tableau 5. Chez les 67 patients infectés par un VHC de génotype 1a, des variants dans la NS3 ont été observés chez 50 patients, des variants dans la NS5A chez 46 patients, des variants dans la NS5B chez 37 patients, et des variants émergeant pendant le traitement ont été observés pour les 3 classes de médicaments chez 30 patients. Chez les 7 patients infectés par un VHC de génotype 1b, des variants émergeant pendant le traitement ont été observés au niveau de la NS3 pour 4 patients, de la NS5A pour 2 patients, et au niveau de la NS3 et la NS5A pour 1 patient. Aucun patient infecté par un VHC génotype 1b n'a présenté de variants émergeant pendant le traitement pour l'ensemble des 3 classes de médicaments.

Tableau 5. Substitutions d'acides aminés émergeant pendant le traitement dans l'analyse groupée de schémas de traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir, avec ou sans RBV, au cours d'études cliniques de phases 2b et 3 (N = 2 510)

^a. Observé chez au moins 2 patients du même sous-type.

^b. N = 66 pour la cible NS5B.

^c. Des substitutions ont été observées en combinaison à d'autres substitutions émergentes en position R155 ou D168 de NS3.

^d      Observé en association chez des patients infectés par un VHC de génotype 1b.
^e.      Observé en association chez 6 % (4/67) des patients.

Remarque : Les variants suivants ont été sélectionnés à partir de culture cellulaire mais n'ont pas émergé pendant le traitement : variants de la NS3 A156T pour le génotype 1a, et R155Q et D168H pour le génotype 1b ; variants de la NS5A Y93C/H pour le génotype la, et L31F/V ou Y93H associé à L28M, L31F/V ou P58S pour le génotype 1b ; et variants de la NS5B Y448H pour le génotype la, et M414T et Y448H pour le génotype 1b.

Persistance de substitutions associées à la résistance

La persistance de substitutions d'acides aminés de la NS3, NS5A, et NS5B associées à la résistance au paritaprévir, à l'ombitasvir, et au dasabuvir, respectivement a été évaluée lors d'études cliniques de phase 2b menées chez des patients infectés par un VHC de génotype 1a. Les variants émergeant pendant le traitement par paritaprévir V36A/M, R155K ou D168V ont été observés au niveau de la NS3 chez 47 patients. Les variants émergeant pendant le traitement par ombitasvir M28T, M28V ou Q30R dans la NS5A ont été observés chez 32 patients. Les variants émergeant pendant le traitement par dasabuvir M414T, G554S, S556G, G558R ou D559G/N de la NS5B ont été observés chez 34 patients.

Les variants V36A/M et R155K dans la NS3 et les variants M414T et S556G dans la NS5B pouvaient toujours être détectés à la semaine 48 post-traitement, alors que le variant D168V dans la NS3 et tous les autres variants dans la NS5B n'étaient pas observés à la semaine 48 post-traitement. Tous les variants émergeant pendant le traitement dans la NS5A restaient détectables à la semaine 48 post­traitement. En raison de taux élevés de RVS pour le génotype 1b, les tendances relatives à la persistance de variants émergeant pendant le traitement n'ont pu être définies pour ce génotype.

L'absence de détection de virus comportant une substitution associée à la résistance n'exclue pas que le virus résistant soit présent à des niveaux cliniquement significatifs. On ignore l'impact clinique à long terme de l'émergence ou de la persistance de virus comportant des substitutions associées à la résistance à Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir sur un traitement ultérieur.

Résistance croisée

On s'attend à une résistance croisée au niveau des inhibiteurs de NS5A, des inhibiteurs de la protéase NS3-4A, et des inhibiteurs non nucléosidiques de NS5B (résistance de classe). L'impact d'un traitement antérieur par ombitasvir, paritaprévir ou dasabuvir sur l'efficacité d'autres inhibiteurs de NS5A, inhibiteurs de la protéase NS3-4A, ou inhibiteurs de NS5B n'a pas été étudié.

Efficacité et sécurité clinique

Études cliniques menées chez des patients infectés par le génotype 1 du virus de l'hépatite C

L'efficacité et la sécurité d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie associé au dasabuvir avec et sans ribavirine ont été évaluées lors de six études cliniques randomisées de phase 3, incluant une étude portant exclusivement sur des patients atteints de cirrhose (Child-Pugh A), menées chez plus de 2300 patients atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1. Le tableau 6 en présente la synthèse.

Tableau 6. Études de phase 3 randomisées, multicentriques internationales menées avec Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir avec ou sans ribavirine (RBV).

¹ En double aveugle sauf mention contraire.

² Les patients traités sont définis comme les patients ayant été randomisés et ayant reçu au moins une dose d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et de dasabuvir.

³ La durée du traitement était de 12 semaines pour tous les bras, à l'exception de TURQUOISE II qui comportait un bras de 24 semaines.

⁴ Les patients naïfs de traitement étaient définis par l'absence de tout traitement antérieur contre l'infection par le

VHC.

⁵ Les patients pré-traités par peginterféron + ribavirine étaient définis comme : précédemment rechuteurs (patients avec un ARN-VHC indétectable à ou après la fin d'une période d'au moins 36 semaines de traitement par PegIFN/RBV, mais un ARN-VHC détectable au cours des 52 semaines de suivi du traitement) ou précédemment répondeurs partiel (ont reçu au moins 20 semaines de PegIFN/RBV et ont atteint une réduction supérieure ou égale à 2 log₁₀ Ul/ml d'ARN-VHC, mais n'ont pas atteint un taux d'ARN-VHC indétectable à la fin du traitement) ou précédemment répondeurs nuls (ont reçu au moins 12 semaines de traitement par PegIFN/RBV et n'ont pas atteint une réduction de 2 log₁₀ Ul/ml d'ARN-VHC à la semaine 12 ou ont reçu au moins 4 semaines de traitement par PegIFN/RBV et ont atteint une réduction < 1 log₁₀ UI/ml de l'ARN-VHC à la semaine 4).

Pour les six études, la dose d'Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie était de 25 mg/150 mg/100 mg une fois par jour et celle de dasabuvir était de 250 mg deux fois par jour. Pour les patients ayant reçu la ribavirine, la dose de ribavirine était de 1 000 mg par jour pour les patients pesant moins de 75 kg ou de 1 200 mg par jour pour les patients pesant 75 kg ou plus.

La réponse virologique soutenue (RVS) était le critère principal de jugement pour déterminer le niveau de guérison du VHC dans les études de phase 3 et était définie par le caractère non quantifiable ou indétectable de l'ARN-VHC 12 semaines après la fin du traitement (RVS12). La durée du traitement était fixée pour chaque étude et ne tenait pas compte des niveaux d'ARN-VHC des patients (pas d'algorithme guidé par la réponse). Les valeurs plasmatiques de l'ARN-VHC étaient mesurées au cours des études cliniques par le test VHC COBAS TaqMan (version 2.0), à utiliser avec le High Pure System. La limite inférieure de quantification (LLOQ) était de de 25 UI par ml.

Études cliniques chez les adultes naïfs de traitement

SAPPHIRE-I — génotype 1, naïfs de traitement

SAPPHIRE-I était une étude randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée versus placebo conduite chez 631 patients adultes naïfs de traitement atteints d'une infection chronique par le virus de l'hépatite C de génotype 1, sans cirrhose. Un traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir était administré pendant 12 semaines, en association avec la ribavirine. Les patients randomisés dans le bras placebo ont reçu le placebo pendant 12 semaines, après lesquelles ils recevaient en ouvert Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir en association avec la ribavirine pendant 12 semaines.

L'âge médian des patients traités (N = 631) était de 52 ans (intervalle : 18 à 70) ; 54,5 % étaient des hommes ; 5,4 % étaient noirs ; 16,2 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m² ; 15,2 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 69,3 % étaient de génotype IL28B non-CC ; 79,1 % avaient à l'inclusion des taux d'ARN-VHC d'au moins 800 000 UI/ml ; 15,4 % étaient atteints d'une fibrose portale (F2) et 8,7 % d'une fibrose en pont (F3) ; 67,7 % étaient infectés par le génotype 1a du VHC ; 32,3 % étaient infectés par le génotype 1b du VHC.

Le tableau 7 présente les taux de RVS12 pour les patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de traitement recevant Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir en association avec la ribavirine pendant 12 semaines au cours de l'étude SAPPHIRE-I.

Tableau 7. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1 naïfs de traitement lors

de l'étude SAPPHIRE-I

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique

^a    L'EV pendant le traitement était défini par la confirmation d'un ARN-VHC ≥ 25 UI/ml après avoir été <

25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation d'une augmentation de 1 log₁₀ UI/ml de l'ARN-VHC par

rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC ≥ 25 UI/ml après au moins 6 semaines de traitement.
^b.   La rechute était définie par la confirmation d'un ARN-VHC ≥ 25 UI/ml post-traitement, avant ou pendant

la fenêtre de RVS12 parmi les patients ayant un ARN-VHC inférieur à 25 UI/ml lors de la dernière

observation pendant au moins 11 semaines de traitement.

^c   Le terme « autre » comprend les patients n'atteignant pas une RVS12 mais ne présentant pas d'EV pendant le traitement ou de rechute (ex. : valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de

RVS12).

Aucun patient infecté par le génotype 1b du VHC n'a présenté d'échec virologique pendant le traitement et un patient infecté par le génotype 1b du VHC a présenté une rechute.

PEARL-III — génotype lb, naïfs de traitement

PEARL-III était une étude randomisée, multicentrique internationale, en double aveugle, contrôlée menée chez 419 adultes naïfs de traitement atteints d'une infection chronique par le génotype 1b du virus de l'hépatite C sans cirrhose. Les patients étaient randomisés selon un ratio 1:1 pour recevoir un traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines.

L'âge médian des patients traités (N = 419) était de 50 ans (intervalle : 19 à 70), 45,8 % étaient des hommes ; 4,8 % étaient noirs ; 16,5 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m² ; 9,3 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 79,0 % étaient de génotype IL28B non-CC ; 73,3 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 20,3 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 10,0 % d'une fibrose en pont (F3).

Le tableau 8 présente les taux de RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b naïfs de traitement ayant reçu Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir avec ribavirine, ou Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir sans ribavirine pendant 12 semaines au cours de l'étude PEARL III. Lors de cette étude, les taux de RVS12 étaient semblables entre les traitements Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir sans ribavirine (100 %) et Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir avec ribavirine (99,5 %).

Tableau 8. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1b naïfs de traitement au cours de l'étude PEARL III

IC = intervalle de confiance, EV = échec virologique

^a. L'EV pendant le traitement était défini par la confirmation d'un ARN-VHC ≥25 UI/ml après avoir été < 25 UI/ml au cours du traitement, la confirmation d'une augmentation de 1 log₁₀ UI/ml de l'ARN-VHC par rapport au nadir, ou la persistance d'un ARN-VHC ≥ 25 UI/ml avec au moins 6 semaines de traitement.

^b. La rechute était définie par la confirmation d'un ARN-VHC ≥ 25 UI/ml post-traitement, avant ou pendant la fenêtre de RVS12 parmi les patients ayant un ARN-VHC inférieur à 25 UI/ml lors de la dernière observation pendant au moins 11 semaines de traitement.

^c     Le terme « autre » comprend les patients n'atteignant pas une RVS12 mais ne présentant pas d'EV pendant le traitement ou de rechute (ex. : valeurs manquantes pour l'ARN-VHC dans la fenêtre de

RVS12).

PEARL-IV — génotype la, naïfs de traitement

PEARL-IV était une étude randomisée, multicentrique internationale, contrôlée, en double aveugle menée chez 305 adultes naïfs de traitement atteints d'une infection chronique par le génotype 1a du virus de l'hépatite C sans cirrhose. Les patients étaient randomisés selon un ratio 1:2 pour recevoir un traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines.

L'âge médian des patients traités (N = 305) était de 54 ans (intervalle : 19 à 70), 65,2 % étaient des hommes ; 11,8 % étaient noirs ; 19,7 % avaient un indice de masse corporelle d'au moins 30 kg/m² ; 20,7 % avaient des antécédents de dépression ou de trouble bipolaire ; 69,2 % étaient de génotype IL28B non-CC ; 86,6 % présentaient un taux d'ARN-VHC à l'inclusion d'au moins 800 000 UI/ml ; 18,4 % étaient atteints de fibrose portale (F2) et 17,7 % de fibrose en pont (F3).

Le Tableau 9 présente les taux de RVS12 pour les patients infectés par un VHC de génotype 1a naïfs de traitement ayant reçu Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir avec ou sans ribavirine pendant 12 semaines au cours de l'étude PEARL IV. Le traitement par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir sans ribavirine n'était pas non-inférieur à celui par Ombitasvir/paritaprévir/ritonavir AbbVie et dasabuvir avec ribavirine.

Tableau 9. RVS12 chez les patients infectés par un VHC de génotype 1a naïfs de traitement au

cours de l'étude PEARL IV